Tengen toppa Gurren-Lagann se déroule dans un futur lointain où l'humanité a été forcée à vivre sous terre, créant des civilisations souterraines isolées. Ces villages n'ont aucun contact avec la surface ni avec les autres villages souterrains. Les tremblements de terre étant fréquents, faisant des dégâts aux villages. Des individus, appelés « excavateurs », sont désignés pour creuser plus loin sous terre afin d'agrandir les villages.

L'histoire met en scène Simon, un foreur orphelin de 14 ans, et Kamina, qui se désigne comme le grand frère de Simon bien qu'il n'ait pas de lien de parenté avec celui-ci. Kamina est le trouble-fête du village, il ne peut supporter la vie qui leur est imposé et rêve d'aller à la surface pour vivre libre. Il prétend y être allé par le passé avec son père, qui a depuis disparu, mais peu des personnes le croient.

Un jour, Simon découvrira en creusant un pendentif en forme de spirale, ainsi qu'une sorte de gros visage enfoui sous Terre, tandis qu'un monstre mécanique se mettra soudain à attaquer le village, preuve qu'il existe un Monde derrière les murs du village et que Kamina avait raison. Kamina et Simon, rejoints par Yoko, une fille provenant de la surface qui était à la poursuite du monstre, protégeront alors le village en combattant ce monstre, que l'on appelle en fait un "Ganmen". Grâce au pendentif que Simon a trouvé, qui est en réalité une clé permettant d'activer le visage que Simon a trouvé, qui est lui aussi un Ganmen. Ainsi Simon et Kamina réussirent à sauver le village mais aussi à rejoindre la surface et découvrir le ciel. C'est là que Yoko leur expliqua le terrible réalité du Monde dans lequel ils vivent : la surface est remplie de Ganmens, conduit par des « Beastmen » (« hommes-bêtes »), qui ont pour seule ambition de tuer les humains. Les habitants qui ont fait le choix de vivre à la surface sont ainsi constamment attaqué par ces Ganmens contre qui ils peuvent tout juste résister.

Cependant Kamina refuse ce destin, il baptisera le Ganmen de Simon Lagann et en combattant des hommes-bêtes il réussira à voler un autre Ganmen qu'il baptisera Gurren. Alors que les humains étaient censé ne pas pouvoir piloter des Ganmens, la force de volonté de Kamina réussira à vaincre cette logique, et avec le Gurren et le Lagann, ainsi qu'avec toute la « Gurren Dan » (Brigade Gurren en français), il mènera le combat contre le Roi Spiral qui dirige et impose aux humains ce Monde.